1914, Senlis. Séraphine Louis, 48 ans, s'est levée de bonne heure pour assister à la première messe de l'église de Senlis. Alors qu'elle fait le ménage chez madame Dufour, celle-ci l'informe qu'elle a de nouveaux locataires chez qui elle devra régulièrement se rendre. Il s'agit du le collectionneur allemand Wilhelm Uhde, premier acheteur de Picasso et découvreur du douanier Rousseau et de sa sur, Anne-Marie, venus à Senlis pour écrire et se reposer de sa vie parisienne.
Séraphine passe ainsi son temps entre ménages, repassages et visites des surs du couvent de la Charité de la Providence à Clermont-de-l'Oise où elle fut élevée et dont elle conserve une empreinte religieuse forte, de la Vierge surtout qui lui aurait inspiré sa vocation d'artiste. En effet, Séraphine peint aussi en secret. Elle fabrique ses propres agents colorants qu'elle dilue dans du Ripolin blanc acheté à la droguerie Duval.
Wilhelm Uhde remarque chez des notables locaux une petite toile peinte sur bois. Sa stupéfaction est grande d'apprendre que l'auteur n'est autre que Séraphine. Il découvre aussi chez elle quelques petits tableaux peints sur du carton. Il lui apporte son soutien. Mais en août Wilhelm Uhde est obligé de quitter la France chassé par l'avancée de ses compatriotes en territoire français. Durant la guerre, Séraphine se met à peindre à la bougie dans un grand isolement et accomplit une uvre considérable.
En 1927, Wilhelm Uhde revient dans l'Oise et réside à Chantilly. Il est interviewé par un journaliste. Il est en effet devenu célèbre pour avoir défendu le premier le douanier Rousseau. Au terme "naïf", il préfère le terme Primitif moderne. Alors qu'il visite l'exposition de la Société des Amis des Arts à l'Hôtel de Ville de Senlis, il est subjugué par deux grandes toiles de Séraphine et décide de l'aider. Séraphine crée alors de grands formats représentant une flore foisonnante et colorée, enrichie de plumes. Ses compositions se complexifient. Sa volonté de représenter fidèlement les motifs diminue. Sa végétation tropicale et paradisiaque arbore des couleurs flamboyantes et lumineuses. Séraphine reste fidèle au Ripolin bien qu'elle utilise aussi la peinture à l'huile et qu'elle maîtrise son maniement compliqué. Séraphine fixe sur la toile sa réalité intérieure, empreinte de son attachement à la nature et à ses aspirations spirituelles.
Séraphine accède à une certaine prospérité financière qu'elle dilapide au fur et à mesure. En 1930, Uhde, touché par la crise de 1929, cesse d'acheter ses peintures ce qui la perturbe gravement. Le 31 janvier 1932, Séraphine de Senlis est internée à l'hôpital psychiatrique de Clermont-de-l'Oise, à la suite d'une crise de folie. Wilhelm Uhde lui rend visite et continue d'exposer ses uvres. Internée, Séraphine met un terme à toute création picturale. Elle écrit de nombreuses lettres pour se plaindre car elle souffre d'un sentiment de persécution que les médecins qualifient de pour "psychose chronique". Seules des marches dans la nature sous un grand arbre qui la protège, la soulage.
Un carton indique que "Séraphine meurt en 1942 à l'asile de Clermont. Grâce à la persévérance de Wilhelm Uhde, elle est exposée 3 ans plus tard à Paris à la Galerie de France, puis dans le monde entier. Elle est connue aujourd'hui sous le nom de Séraphine de Senlis."
La vie d'une peintre connue sous le nom de Séraphine de Senlis (1864-1942), révélée après la première guerre mondiale par le collectionneur Wilhelm Uhde qui en fera une figure de proue des primitifs modernes, terme qu'il eut bien raison de substituer au mot "naïf".
Le film par sa forme académique semble en revanche plutôt relever de cette mouvance mal définie. Le succès du film, en grande partie dû à l'interprétation sensible de Yolande Moreau, permit aussi à Séraphine de Senlis de connaitre une gloire posthume.