Le 4 juillet 1969, Vallejo, Californie. Le soir de la fête de l'Indépendance, Darlene Ferrin vient chercher Mike Mageau pour un rendez-vous au drive-in mais avec la ferme intention de le séduire. Un peu plus tard dans un coin désert, ils sont dérangés par une voiture qui les éclaire et un homme qui en descend. Il les abat. Un homme contacte les services de police locaux par téléphone et annonce avoir commis ce crime ainsi que celui de l'année précédente. Mike Mageau, gravement blessé, survit.
Quatre semaines plus tard, Robert Graysmith, père divorcé avec deux jeunes garçons, conduit son fils ainé à l'école avant de rejoindre le San Francisco Chronicle où il est dessinateur. Le journal reçoit une lettre revendiquant ce meurtre ainsi que celui du lac Herman, lors du Noël précédent. Le tueur présumé accompagne sa revendication d'une énigme en trois parties destinée à être publiée, pour la première au journal et, pour les deux suivantes, aux journaux de Vallejo. Il y a son "identité" à déchiffrer. En cas de refus, il fera un carnage ce "vandredi", 1er août 1969 au soir. Le patron du San Francisco Chronicle décide donc de la publication de l'énigme chiffrée qui mélange des symboles grecs, astrologiques, morse, de marine... Le sergent Jack Mulanax de Vallejo a en effet confirmé les meurtres de Noël 1968 et juillet 1969.
Robert Graysmith, dont le talent n'est pas reconnu et que l'on surnomme l'attardé, poussé par sa passion pour les casse-têtes, tente de déchiffrer cette énigme et de se rapprocher du reporter Paul Avery, excentrique mais reconnu comme spécialiste des affaires criminelles au journal. L'armée, la CIA et le FBI tentent de déchiffrer le message codé sans succès avant qu'un couple de professeurs, les Harden, y parviennent trois jours plus tard : le meurtrier dit qu'il aime tuer les gens car c'est plus amusant que le gibier dans la forêt car l'homme est le plus dangereux des animaux
Templeton, le rédacteur en chef, reçoit une nouvelle lettre avec des détails sur les meurtres, signée cette fois du pseudonyme Zodiac. Un mois et demi plus tard, le 27 septembre 1969, Zodiac perpétue un meurtre sur le lac de Monticello à Napa en Californie où il agresse un couple à coups de couteau après les avoir ligotés. Là encore, l'homme survit. Alors que Robert Graysmith dessine le costume du Zodiac selon le témoignage du survivant, il se souvient que l'expression "l'homme est le plus dangereux des animaux" est tiré du film Les chasses du comte Zaroff, avec un "Z" comme Zodiac note Paul.
Deux semaines plus tard, le 11 octobre 1969 alors que le couvre feu est instauré sur les comtés de Californie où le Zodiac risque de sévir, celui-ci tue un conducteur de taxi, Paul Stine, sur Washington avenue au coin de Cherry. Des enfants préviennent la police. L'inspecteur Dave Toschi est réveillé en pleine nuit par son collègue, Bill Armstrong, qu’il vient chercher pour mener l'enquête avec lui.
Zodiac dans une nouvelle lettre menace de "descendre les petits chéris des bus". et génère ainsi une psychose dans San Francisco. Paul Avery se rend un soir pour rencontrer un informateur dont Robert Graysmith craint qu'il ne soit le Zodiac. Lors de cette soirée, il rencontre Melanie qui deviendra sa femme.
En parallèle, les inspecteurs chargés de l'enquête, Dave Toschi et Bill Armstrong, font leur possible pour mettre fin à la série et recouper les informations multiples. Ce n'est que le 26/7/71 à Torrance que Bill Armstrong obtient un témoignage convaincant. Donald Cheney lui rapporte une conversation qu'il eut, le 1er janvier 1968, avec Arthur Leigh Allen, son camarade de pêche. Celui-ci, furieux d'avoir été renvoyé de l'école pour pédophilie, avait fait part d'envies meurtrières en tuant avec une arme sur laquelle une lampe était fixée pour aveugler ses victimes ou de "descendre les petits chéris des bus". Il fréquentait aussi souvent le lac Berryessa pour de la plongée. Donald Cheney avait prévenu la police le 10 janvier 70 mais celle-ci n'y avait pas attaché d'importance. Bill et Dave se rendent dans le comté de Vallejo, territoire de Jack Mulanax, à Pinole où Leigh Allen travaille chez Union Oïl. La montre Zodiac qu'il porte, sa démarche lourde et sa morgue (j'attends le jour où les flics cesseront d'être considérés comme des porcs), les convainquent de poursuivre. 10 heures plus tard, ils sont chez le frère de Leigh Allen et sa femme qui confirment leurs soupçons. Hélas le test de graphologie mené par Sherwood se révèle non concluant même en avançant l'hypothèse qu'Allen soit ambidextre. Le mandat pour fouiller la maison de Leigh Allen leur est refusé par le procureur de Vallejo.
Les immeubles de San Francisco ne cessent de croître et, un an plus tard, le patron du journal est excédé par la demande de Paul qui a écrit au ministre de la justice pour que lui soit confié l'enquête sur le zodiac. Le 7 septembre 72, Bill revoit la belle-sur de Leigh qui affirme que le psychologue médical lui a dit, en dépit du secret médical, que Leigh pouvait tuer des gens. Il habite maintenant Santa Rosa dans une caravane hors de la compétence du procureur de Vallejo. Comme Cheney confirme ses dires, un mandat de perquisition est obtenu. Le 14 septembre 72, la fouille de la caravane de Leigh Allen permet d'obtenir des indices mais rien de convainquant. L'enquête doit être abandonnée et c'est la mort dans l'âme que Dave se rend à une projection spéciale police de L'inspecteur Harry où Clint Eastwood s'en tire bien mieux que lui. A cette occasion, Dave rencontre Robert.
Quatre ans plus tard, Robert Graysmith pense que seul Paul Avery peut écrire un livre qui fera avancer l'enquête. Mais Paul est psychologiquement détruit et Robert se met en tête d'écrire lui-même un livre enquête.
En 1978, Paul Avery déménage au Sacramento Bee. Robert Graysmith contacte constamment Toschi au sujet des meurtres du Zodiac, et finit par l'impressionner par sa connaissance de l'affaire. Bien que Toschi ne puisse pas directement donner à Robert Graysmith l'accès aux preuves, il fournit des noms dans d'autres services de police où les meurtres de Zodiac ont eu lieu. Armstrong est transféré de la division des homicides de la police de San Francisco et Toschi est rétrogradé pour avoir prétendument forgé une lettre du zodiac.
Robert Graysmith poursuit sa propre enquête qu'il publie dans le Chronicle, et donne une interview télévisée sur le livre qu'il écrit sur l'affaire. Il commence à recevoir des appels téléphoniques avec au bout du fil une respiration lourde. Alors que son obsession s'accroit, Robert Graysmith perd son emploi et sa femme Melanie le quitte, emmenant leurs enfants. Graysmith apprend qu'Allen vivait près de Darlene Ferrin et la connaissait probablement et que son anniversaire correspond à celui que Zodiac a donné lorsqu'il a parlé à l'une des femmes de chambre de Belli. Bien que des preuves circonstancielles semblent indiquer sa culpabilité, les preuves matérielles, telles que les empreintes digitales et les échantillons d'écriture, ne l'impliquent pas. Toschi reconnait pourtant la cohérence de ces deductions et incite Robert Graysmith à publier son livre.
En 1983, Robert Graysmith retrouve Allen dans une quincaillerie de Vallejo Ace, où il est employé comme vendeur; ils se regardent avant que Graysmith ne parte.
Huit ans plus tard, après que le livre de Graysmith, Zodiac, soit devenu un best-seller, Mike Mageau identifie Allen à partir d'un cliché de la police. Des cartons indiquent qu'Allen est mort avant d'avoir pu être interrogé et que l'affaire reste ouverte.
Le film est basé sur les deux livres de Robert Graysmith : Zodiac, sorti en 1986 et Zodiac unmasked : the identity of America's most elusive serial killer revealed, sorti en 2002. Fincher reprend largement les éléments des livres et les personnages, réels, que sont les journalistes Robert Graysmith et Paul Avery et les inspecteurs de police Dave Toschi et Bill Armstrong.
Plus qu'aux agissements d'un des plus célèbres tueurs de l'histoire des Etats-Unis, Fincher s'intéresse au piège qui se referme sur Robert Graysmith que son orgueil empêche d'abandonner la traque au risque d'y perdre sa famille. En ce sens, les cartons finaux dont "Robert Graysmith a retrouvé sa famille et entretient de bons rapports avec ses enfants" apparait comme une sorte de happy-end plaqué.
Dans cette chronique très détaillée, en forme de puzzle qui semble toujours tarder à faire apparaitre le visage de l'assassin, se distinguent de beaux plans : celui initial de la voiture que conduit Darlene Ferrin qui enclenche le drame; l'avancée de la première lettre de revendication au journal pendant le générique, le plan en plongé du taxi dont le conducteur va être abattu...