San Francisco. L'aventurier Michael O'Hara s'éprend de la séduisante Elsa Bannister et accepte l'offre de son mari, le riche Arthur Bannister, de devenir marin sur son yacht. Michael espère ainsi revoir Elsa dont la présence l'obsède.
Elsa et Michael découvrent ensemble l'ivresse d'une folle liaison dont Bannister semble ne pas s'apercevoir...
George Grishy, l'associé de Bannister, propose à Michael 5 000 dollars pour reconnaître qu'il est responsable de sa mort. Michael voit dans cette somme la possibilité de pouvoir enfin partir avec Elsa et il accepte.
Mais Grisby est effectivement tué et Michael qui avait signé une déclaration compromettante est aussitôt accusé du crime. Michael passe en jugement. Bannister le défend mais il s'échappe avant le verdict, décidé à trouver le véritable assassin. Il comprend qu'Elsa avait tout à gagner à la mort de Grisby. Elsa et son mari se retrouvent dans un étrange parc d'attraction et s'y entretuent.
La Dame de Shanghai est une forme de conclusion en apothéose d'un genre typiquement hollywoodien mais déjà expirant - le film noir à héroïne mortellement vénéneuse -, dont l'esthétique fébrile, violemment baroque, bouscule toutes les conventions.
Entrepris après des insuccès publics, le film devait, grâce à la présence de sa vedette Rita Hayworth, assurer enfin la réussite commerciale d'un réalisateur salué jusqu'ici par la seule critique.
L'échec de sa sortie est à la mesure des espérances, immense, et il scelle le destin d'un créateur trop irréductiblement original et imprévisible pour que le système hollywoodien puisse prétendre le domestiquer.