En 2035, l'équipage de la mission de la NASA Ares III est à l’œuvre sur le sol de Mars lorsque survient une tempête d'une intensité particulièrement élevée. La fusée qu'ils doivent utiliser pour repartir risque d'être déséquilibrée par le vent et détruite. L'équipage doit absolument quitter Mars avant que l'inclinaison de la fusée ne dépasse un seuil critique et ne les empêche de décoller. Alors que les astronautes se replient vers la fusée, l'un d'entre eux, Mark Watney, est frappé par une antenne. Il est happé par le vent et disparaît. Ses collègues le laissent pour mort, après quelques recherches de la commandante Lewis. Placés sous la menace de la destruction de leur fusée, ils décident de décoller sans lui.
Le lendemain, Mark, qui n'est que blessé, se réveille et découvre qu'il est seul sur Mars. Il retourne à l'habitat et soigne lui-même sa blessure en extrayantun out d'antenne de son ventre.
Alors que Watney se rétablit, il commence un journal vidéo pour la postérité, et pour maintenir son moral. Incapable de contacter la NASA du fait de la destruction des systèmes de communication durant la tempête, il doit survivre par ses seuls moyens. Il dispose de ressources en nourriture limitées qui ne peuvent pas lui permettre de survivre jusqu'à l'arrivée de la prochaine mission sur Mars, quatre ans plus tard : l'Ares IV atterrira à 3200 kilomètres, au cratère Schiaparelli.
La préoccupation immédiate de Watney est donc la nourriture. Botaniste de formation, il est doué pour bricoler.Il décide de cultiver les pommes de terre à l'intérieur de l'habitat, un dôme conçu pour assurer la survie de six personnes pendant 30 jours. En effectuant des récoltes régulières et en replantant une partie de celles-ci, il compte ainsi prolonger suffisamment son stock de nourriture. Pour cultiver ses pommes de terre, il a besoin d'humus et d'eau. Il utilise le sol de Mars qu'il fertilise avec les excréments de l'équipage. Pour obtenir l'eau nécessaire, dont il dispose en quantité trop limitée, il récupère le carburant restant dans l'étage de l'atterrisseur ayant amené l'équipage au sol et le transforme par un procédé chimique, d'abord mal maitrisé qui provoque une explosion, puis qui produit des gouteletets régulières.
Deux mois plus tard, Mindy Park découvre que Watney est toujours vivant en analysant des photos du site d'Ares III prises par des satellites orbitant autour de Mars. Elle alerte Vincent Kapoor, le responsable des missions sur Mars. Le directeur de la NASA Teddy Sanders, lorsqu'il apprend que Watney est en vie mais qu'il y a peu de chances qu'il survive sur la planète rouge, leur ordonne de ne rien révéler aux autres membres de l'équipage d'Ares III, qui retournent vers la Terre à bord du vaisseau spatial Hermes, pour éviter qu'une perte de moral n'affecte le déroulement de leur mission.
De son côté, Watney, qui veut rétablir les communications avec la Terre, décide de mener une longue expédition à bord d'un rover pressurisé et amélioré pour atteindre le site de la sonde spatiale Mars Pathfinder, en panne depuis 1997. Il espère pouvoir réutiliser son émetteur-récepteur radio. Il réussit à la retrouver et à la ramener à l'habitat. Il parvient alors à la réactiver et à établir le contact avec la NASA. Watney et une équipe du Jet Propulsion Laboratory (JPL) de Pasadena recourent au système d'orientation de la caméra de Pathfinder, seule pièce mobile de la sonde, pour échanger des messages qui sont communiqués par la NASA en épelant des instructions en code ASCII.
Pendant que Watney poursuit la culture des pommes de terre, ce qui selon son université fait de lui le premier colon martien, le chef de mission Mitch Henderson et le directeur du JPL, Bruce Ng, décident d'envoyer une sonde spatiale vers Mars dans le but de ravitailler Watney pour qu'il survive jusqu'à l'arrivée des secours. Alors que la date de lancement approche, le directeur de la NASA informe l'équipage d'Ares III de la situation de Watney.
Le JPL ne dispose que de quelques dizaines de jours pour préparer la sonde spatiale afin que celle-ci puisse parvenir à temps à Watney. Les ingénieurs sont obligés de faire l'impasse sur les tests. L'engin spatial est lancé à temps mais une défaillance durant la phase propulsée entraîne sa destruction. Sur Mars, la paroi de l'habitat subit une déchirure déclenchant une décompression brutale qui manque de tuer Watney. Le petit champ de pommes de terre est exposé au vide, ce qui stérilise définitivement le sol utilisé pour sa culture. Désormais, Watney ne peut plus compter que sur les pommes de terre déjà récoltées, ce qui ne lui permettra pas de survivre jusqu'à l'arrivée du prochain équipage.
L'agence spatiale chinoise, la CNSA, propose à la NASA d'utiliser une fusée, dont le développement n'avait pas été dévoilé, capable d'emporter une charge utile jusqu'à la planète Mars. Le directeur de la NASA accepte l'offre. Entre-temps, Rich Purnell, spécialiste de l'astrodynamique, propose une autre solution qu'il a validée par simulation : demander à l'équipe de l'Hermes de charger des vivres durant son survol de la Terre avant de se diriger à nouveau vers Mars en profitant de l'assistance gravitationnelle de la planète Terre afin d'y parvenir avant que Watney arrive au bout de son stock de nourriture. Le directeur de la NASA rejette ce deuxième scénario parce qu'il mettrait en péril les six membres de la mission Ares III, au lieu d'un seul. L'équipe apprend l'existence de ce deuxième scénario, qui lui est communiqué de façon détournée par Mitch Henderson, et décide de l'appliquer, même si cette décision présente des risques très importants et rallonge leur séjour dans l'espace de 533 jours.
Alors qu'il survole la Terre, le vaisseau Hermes parvient à organiser un rendez-vous avec le vaisseau chinois chargé de ravitaillement puis se dirige vers Mars.
Watney entreprend quelques mois plus tard un long voyage de 90 sol à bord d'un rover pressurisé et grandement modifié par lui-même, pour rejoindre Schiaparelli, où a été prépositionnée la fusée de retour d'Ares IV, seule capable de lui faire quitter le sol martien. La fusée qu'il doit utiliser n'est pas assez puissante pour se placer sur une orbite permettant un rendez-vous avec l'Hermes, qui, du fait de sa trajectoire, ne fera que survoler Mars sans se placer en orbite. Suivant les instructions de la NASA, Watney démantèle une partie de la fusée pour l'alléger au maximum, ce qui doit lui permettre d'atteindre l'orbite nécessaire à l'arrimage.
Alors que Watney s'est installé à bord de la fusée dans sa combinaison spatiale, Martinez, le pilote du vaisseau Hermes qui est en approche de Mars, déclenche le lancement et pilote sa trajectoire. Mais la vitesse relative des deux vaisseaux ainsi que leur distance au point de rendez-vous sont trop importantes. Les membres de l'équipage de l'Hermes décident de freiner leur vaisseau en expulsant une partie de l'atmosphère interne grâce à une explosion provoquée mais Watney reste toujours trop loin. Alors, il perce sa combinaison au bras et se sert du jet d'air qui en sort pour rejoindre le commandant du vaisseau qui parvient à récupérer Watney de justesse. Mak a passé 560 sol, seul sur Mars.
Sur Terre, quelques mois plus tard, Watney commence sa première journée de formation auprès de futurs candidats astronautes ; il explique que lorsqu'un astronaute se trouve face à un défi qui met sa vie en péril, il doit résoudre un problème après l'autre, tout en faisant preuve de créativité. Le film se termine par le lancement de la mission Ares V, avec Martinez comme commandant. Les autres membres de la mission précédente, nostalgiques, regardent à l'écran l'envol de la fusée.
La NASA a veillé à l'exactitude des éléments techniques du film car elle y voyait un potentiel dans la promotion de l'exploration spatiale. Les déplacements relatifs de Mars et de la Terre ne permettent effectivement de lancer un engin spatial vers la planète rouge que tous les vingt-six mois. Par ailleurs, le développement d'une mission habitée a un coût très élevé et nécessite de commencer les fabrications des différents éléments une dizaine d'années avant le lancement. Dans le scénario du film, la mission martienne suivante est programmée cinquante-deux mois après le lancement de celle de Watney, et de manière parfaitement réaliste, il n'est pas possible d'avancer cette échéance pour en faire une mission de secours.
Pour quitter le sol martien, les astronautes n'utilisent pas une fusée qui les ramène directement vers la Terre. Une fusée qui permettrait une telle performance serait beaucoup trop lourde et ne pourrait pas atterrir sur le sol martien. Les astronautes utilisent donc une fusée aux capacités limitées qui se contente d'atteindre l'orbite martienne, à la façon du LEM d'Apollo 11. Ils embarquent ensuite dans le vaisseau interplanétaire (Hermes en l'occurrence) pour revenir sur Terre. Les projets de mission des agences spatiales prévoient généralement une phase de pré-déploiement des équipements utilisés par une mission martienne : l'habitat et la fusée de retour sont lancés vingt-six mois avant l'équipage, pour s'assurer qu'ils parviennent sur le sol martien et y sont parfaitement opérationnels, ce qui permet d'annuler la mission en cas de détection d'une défaillance. Ce pré-positionnement explique l'existence de la fusée d'Ares IV que Watney rejoint pour quitter le sol martien.
Les vaisseaux spatiaux modifient leur trajectoire, accélèrent et ralentissent en expulsant de la masse via leurs moteurs. Les modifications de vitesse sont tellement grandes que toutes les manœuvres importantes se traduisent par une expulsion d'une proportion élevée de la masse du vaisseau. Les marges de carburant sont calculées au plus juste. Dans le cas du vaisseau Hermes, celui-ci ne peut que survoler Mars et non se placer en orbite autour de la planète (ce qui complique la récupération de Watney). En effet la manœuvre consistant à se placer en orbite puis à la quitter exigerait que plus de 50 % de la masse d'Hermes soit constituée de carburant.
En revanche est irréaliste, lafaçon dont Watney colmate l'ouverture de l'habitat à l'aide d'une bâche de plastique transparent renforcé de ruban autocollant, puis remet la pressurisation : en fait, un tel dispositif ne pourrait en aucune façon supporter la pression interne de l'habitat, égale au minimum au cinquième de la pression atmosphérique sur terre si l'habitat est pressurisé en oxygène pur, soit environ deux tonnes par mètre carré. La bâche présentant une surface d'environ trois mètres carrés (ouverture circulaire d'environ deux mètres de diamètre), cela amènerait une traction d'environ six tonnes sur le pourtour de la bâche, parfaitement incompatible avec ce type de matériau.