Dans le Japon médiéval de l'ère Muromachi. Un tir dans la forêt ; un monstre grouillant abat des arbres fait fuir les animaux. Tandis que la chamane a rappelé tout le monde au village des Emishis, Ashitaka, prince de la tribu, va observer la situation depuis la tourelle de guet. Il voit surgir Nago un sanglier devenu démon abject grouillant, se métamorphosant en araignée géante. Il le frappe d'une première flèche lorsqu'il s'en prend à Yakul, l'élan qui lui sert de fidele monture. Ashitaka poursuit Nago qui se dirige, plein de haine, vers le village. Impuissant à le faire dévier de sa couse, Ashitaka doit de nouveau lui tirer une flèche, dans l'œil cette fois, afin qu'il n'engloutisse pas trois enfants qui fuyaient devant lui. Avant de s'écrouler frappé à mort, Nago lance ses tentacules grouillantes autour du bras d'Ashitaka comme une malédiction : son bras est animé d'une force surnaturelle mais est rongé par l'entité démoniaque. La chamane du village le dit condamné à mourir et lui conseille de quitter le village afin d'aller chercher à l'ouest la cause de la colère de la nature et l'espoir de trouver la raison de sa malédiction.
Sur le chemin, Ashitaka rencontre Jigo, un moine vagabond qui lui conseille de se rendre dans la forêt où vivent les esprits de la forêt, animaux gigantesques et doués de parole. Ashitaka découvre ensuite deux hommes originaires du village des forges, dirigé par Dame Eboshi. Ils ont été blessés lors d'une attaque menée par la déesse louve Moro, qui a elle-même été blessée par Dame Eboshi. Ashitaka aperçoit peu après San, la princesse Mononoké, une humaine élevée par Moro. Ashitaka ramène les deux hommes jusqu'au village des forges et est chaleureusement accueilli par les femmes du village. Il rencontre Dame Eboshi, qui exploite la forêt et produit du fer afin de permettre la prospérité de son peuple, composé d'exclus dont de nombreuses anciennes prostituées ainsi que des lépreux. Les lépreux fabriquent des armes à feu pour lutter contre les esprits de la forêt. Ashitaka apprend ainsi que Dame Eboshi, qui a tiré sur Nago, est responsable de la corruption l'ayant transformé en démon.
Pendant la nuit, San pénètre dans le village pour tuer Dame Eboshi mais Ashitaka s'interpose entre elles deux et les assomme. Il quitte ensuite le village en emportant San. Il est touché par une balle en partant, et, quand San se réveille, elle s'apprête à tuer un Ashitaka affaibli mais est déconcertée quand celui-ci lui dit qu'elle est belle. San se décide ensuite à faire confiance à Ashitaka et demande à Okkoto, le sanglier blanc, chef de la tribu de l'épargner. Okkoto accepte mais sentant la dégénérescence de sa tribu ne rêve plus que d'un ultime baroud d'honneur contre les humains et demande à Ashitaka de quitter la forêt.
Dame Eboshi et les villageois repoussent une attaque des samouraïs du seigneur Hasano, qui cherche à s'emparer du village et des armes qui y sont produites. Dame Eboshi rencontre ensuite Jigo, qui travaille en réalité pour l'empereur et a été chargé de lui ramener la tête du dieu-cerf, censée accorder l'immortalité. Tous deux décident de s'allier dans cette tâche.
Les sangliers dirigés par Okkoto attaquent les forces de Jigo et de Dame Eboshi pour sauver la forêt mais ils sont décimés. Okkoto est gravement blessé et San l'emmène jusqu'au dieu-cerf pour qu'il le guérisse mais Okkoto commence déjà à être corrompu. San essaie alors de l'arrêter, aidée par Ashitaka et Moro alors que Jigo et Dame Eboshi les suivent. Le dieu-cerf arrive et Dame Eboshi le décapite d'une balle d'arquebuse. Moro, mourante, coupe ensuite un bras à Dame Eboshi. Jigo s'empare de la tête alors que la corruption gagne rapidement la forêt. Ashitaka et San récupèrent la tête et la restituent au dieu-cerf, qui guérit alors la forêt ainsi qu'Ashitaka.
San, bien que très attachée à Ashitaka, ne peut pardonner aux humains et reste vivre dans la forêt, alors qu'Ashitaka décide d'aller vivre au village des forges d'où il pourra souvent aller voir San. Dame Eboshi, en reconnaissance de leurs actions, s'engage à repartir de zéro pour que son village cohabite plus en harmonie avec la forêt, tandis que Jigo, dégoûté, pense à prendre sa retraite.
Les hommes de pouvoir sont des fantoches alors que, comme d'habitude chez Miyazaki, les femmes ont les plus beaux rôles. L'empereur croit en une vieille légende qui exige la terre du cerf. Jigo le moine soldat est balourd ; Hasano, le samouraï, belliqueux. En revanche, la chamane règne sur le village des Emishis et dame Eboshi sur ses jeunes forgeronnes. C'est pourtant, elle, la plus digne représentante de l'humanité, qui amène la catastrophe. Le monde est en effet déjà dégradé comme l'annonce le prologue :
"C'était il y a bien longtemps, dans une contrée lointaine, jadis recouverte de forêts. En ce temps-là, l'esprit de la nature veillait sur le monde sous la forme d'animaux gigantesques. Hommes et bêtes vivaient en harmonie. Mais les siècles passants, l'équilibre se modifia, les rares forêts que l'homme n'avait pas saccagé furent alors protégées par des animaux immenses qui obéissaient au grand esprit de la forêt. C'était le temps des dieux et le temps des démons.
Mais dame Eboshi ne croit pas dans les dieux, seulement dans une stratégie purement humaine qui sait qu'elle a le temps pour elle : "Plus nous abattons d'arbres plus nous fabriquons du fer, plus les animaux s'affaiblissent ; la guerre n'est pas nécessaire".
La fin est ainsi ouverte. Dame Eboshi, en reconnaissance de l'action de San, s'engage à repartir de zéro pour que son village cohabite plus en harmonie avec la forêt. San et Ashitaka ne pourront vivre leur amour que si cette harmonie est tenue... ce que semble promettre le petit fantôme de la forêt qui anime le dernier plan du film.
Jean-Luc Lacuve le 19/01/2014