1939
George et Lennie sont des "journaliers". Ils parcourent la Californie à la recherche d'embauche dans les fermes, au moment des moissons, des cueillettes, des grands travaux saisonniers de la campagne. Le plus souvent, leur travail se termine lorsqu'ils sont fichus à la porte à la suite d'une bagarre d'ivrognes, le soir, dans un bar.
George est un bon garçon, astucieux en diable et c'est heureux pour Lennie, tout aussi brave que son camarade, mais d'une bêtise proche de la débilité mentale. Lennie aime les petites bêtes douces, les souris en particulier dont il caresse le pelage après les avoir étouffées entre ses grosses pattes maladroites. Au ranch de San Joaquim Valley, où les deux compères viennent d'être embauchés, il y a une jolie femme, Mae, l'épouse de Slim, le propriétaire du ranch. Elle aguiche sans vergogne les jeunes ouvriers agricoles, excitant la jalousie de son ombrageux mari.
Pour Mae, Lennie est une proie facile; il est fort, mais elle en fait ce qu'elle veut. Jusqu'au jour où le bon géant, prenant la jeune femme pour une de ses petites souris douces, si douces, l'étouffe entre ses mains rustres pour mieux la caresser.
Alors, pour éviter à Lennie - qui ne comprend évidemment rien à ce qui s'est passé - d'être arrêté et sans doute lynché, George tue son ami, comme on tue un animal domestique destiné à l'abattoir.