C'est l'oeuvre la plus célèbre de Masaccio avec les fresques de la Chapelle Brancacci. Les avis divergent sur la date de réalisation de cette fresque, peinte entre 1425 et 1428. Elle a été décrite en détail par Vasari en 1568, qui a souligné la virtuosité du "trompe l'il" de la structure architecturale de la peinture : "La voûte en caissons dessinée en perspective et divisée de part en part avec les rosettes qui diminuent est si bien réalisée qu'il semble y avoir un trou dans le mur."
Seulement deux ans après la publication du livre de Vasari, l'érection d'un autel en pierre a dissimulé la fresque derrière un tableau de la Madone du Rosaire peint par Vasari lui-même. Ainsi la fresque est-elle restée inconnue des générations de 1570 à 1861 où, par suite du déplacement de l'autel du 16ème siècle, elle a été de nouveau découverte. D'abord déplacée entre les portes centrales et la porte gauche de l'église, elle a été remise dans sa position originale en 1952, suite à la découverte, au-dessous de l'autel néo-gothique du XIXème siècle, de la section inférieure de la fresque comportant le squelette d'Adam et la table d'autel peinte.
La fresque est considérée comme l'une des garndes dates de l'apprpriation des principes de la perspectives que Brunelleschi avait appliqué dans l'architecture. Certains ont même cru longtemps que Brunelleschi lui-même avait pris part à cette fresque.
L'interprétation la plus probable de la Trinité est que la peinture se rapporte à la chapelle médiévale double du Golgotha, avec le tombeau d'Adam dans la partie inférieure (le squelette) et la Crucifixion dans la partie supérieure. Mais il se peut aussi qu'elle realate le voyage que l'esprit humain doit entreprendre pour être sauvé, montant de la vie terrestre (le corps corruptible) par la prière (les deux donateurs) et l'intercession de la Vierge et des saints (Jean l'Évangéliste) à la Trinité.
Au desus du squelette dans le sarcophage est écrit l'avertissement antique : J'ÉTAIS CE QUE VOUS ÊTES ET JE SUIS CE QUE VOUS SEREZ.