On a suggéré que ce tableau, le seul qui soit parvenu jusqu'à nous signé de Botticelli, a été peint pour ses propres dévotions ou pour celles de quelqu'un très proche de lui.
Le tableau est fort peu conventionnel et ne représente certainement pas seulement les événements traditionnels de la naissance de Jésus, de l'adoration des bergers et de la venue des rois mages.
Plutôt est-ce une vision de ces événements inspirée par les prophéties de l'Apocalypse de saint Jean. Botticelli a souligné l'irréalisme de ce tableau en incluant des textes grecs et latins et en adoptant les conventions de l'art médiéval consistant à augmenter la taille des personnages à des fins symboliques. La vierge Marie adore ainsi un gigantesque enfant Jésus si grand qu'il ne peut tenir dans l'auge de l'étable. Ils sont bien sûr les plus saints et les plus importants personnages de ce tableau.
Les anges portent des branches d'oliviers et trois d'entre eux les offrent à des hommes qu'ils embrassent au premier plan. Ces hommes sont probablement pour les deux premiers des bergers avec leur courts capuchons et à gauche un mage avec son long manteau. Ils sont tous trois couronnés de branche d'oliviers, emblème de la paix
Sur les banderoles entrelacées aux branches au premier plan ainsi que sur certaines de celles tenues tenues par les anges dansants dans le ciel est écrit :"Gloire à Dieu au plus haut des cieux et paix sur terre aux hommes de bonne volonté' (Luc 2:14).
Comme les anges et les hommes sont de plus en plus proches de droite à gauche allant jusqu'à s'embrasser, de petits diables filent dans les trous du sols. Sur les rubans tenus par les anges devant la crèche est écrit: "Béni soit l'agneau de Dieu, qui a pris pour nous le péché du monde"', les mots prononcés par saint Jean-Baptiste pour présenter le Christ (Jean 1:29). Au-dessus du toit de l'étable, le ciel s'est ouvert pour révéler la lumière dorée du paradis. Des couronnes d'or sont tenues par les anges dansants avec des branches d'oliviers. La plupart de leurs rubans célèbrent marie: 'Mère de Dieu', 'Epouse de Dieu', 'Unique reine du monde'.
L'inscription en grec tout en haut du tableau a été traduite ainsi :: 'Moi Sandro ai fait ce tableau à la fin de l'an 1500 durant les troubles dont est victime l'Italie à la moitié du temps après le temps accordé au onzième chapitre de saint jean dans le second sceau de l'apocalypse après la disparition du diable pendant trois ans avant qu'il ne soit enchaîné au douzième chapitre [... ] comme nous le verrons dans ce tableau'. Les mots manquants peuvent être "comme il s'est enterre lui-même".
La moitié du temps après le temps a généralement été compris comme un an et un demi-an c'est à dire en 1498 lorsque les français envahissent l'Italie mais cela peut également dire la moitié d'un millénaire (500 ans) après un millénaire (1000 ans): 1500, la date du tableau. Comme la fin du millénaire en l'an 1000, la fin du demi-millénaire, 1500 a aussi semblé à beaucoup de gens l'annonce de la seconde venue du Christ prophétisée par l'Apocalypse.
Au moment où les peintres florentins essaient de récréer la nature avec leur pinceaux, Botticelli reconnaît librement l'artificialité de l'art. Dans son païen Vénus et Mars, il tournait le dos au réalisme pour exprimer un idéal de beauté. Dans la nativité mystique, il va plus loin, au-delà du démodé et de l'archaïque, pour exprimer les vérités spirituelles. Il est donc bien loin de la simplicité que lui attribuèrent les victoriens qui allaient le redécouvrir au dix-neuvieme siècle et qui associèrent le style gothique avec l'âge de la foi.